急性缺血性中风的溶栓治疗进展

急性缺血性中风的溶栓治疗进展

[关键词] 中风 溶栓治疗 健康网讯:

    急性缺血性中风是世界上主要的死亡和致残原因。近10年来我国因中风而死亡的病人有1500万，致残者更多。大部分急性缺血性中风是由于大脑内一支动脉被一个血栓堵塞而引起。如果在中风后能够迅速地给予足够的溶栓药物，溶解血栓而重建血流，那么就可以减少因中风而引起的大脑损害。但溶栓药物也可能引起大脑内严重的出血。这篇文章是根据近年来世界范围内17个溶栓治疗急性缺血性中风的随机临床研究共5216例病例而总结 ［1］ ，希望这个回顾可以为国内开展溶栓治疗提供文献帮助。1 发病机理    急性缺血性中风是由于局部脑血流的突然阻塞而引起的 ［2］ 。70%～80%有严重症状需要做动脉造影的病人可以见到栓子或血栓的阻塞 ［3］ 。但对轻度中风或腔隙性梗塞病人来说，可见性阻塞的比率是相当低的。其他导致血流减少的原因包括小的渗透动脉和微动脉的阻塞，单个或多个动脉的高度狭窄、动脉炎、动脉撕裂症、静脉阻塞、重度贫血或血液粘滞度过高。急性局部缺血发生后的分子学特点可以概括为能量的减少，神经元谷氨酸盐受体的过度刺激;神经元细胞内钠、氯、钙离子的过多积聚;并最终导致细胞的死亡。因此，急性缺血性中风干预治疗的基本目标就是要尽快重建正常的脑血流，通过干扰或减慢缺血进程来保护神经元细胞。通过核磁共振（MRI）DWI与PWI技术和正电子发射体层摄影（PET）技术研究可以发现缺血后迅速形成脑组织梗死核心，周围被低氧但有潜在挽救可能的组织环绕 ［4］ 。2 早期诊断与治疗    早期诊断性检查，除了急诊头颅CT外，还包括MRI、MRA、TCD、CTA等，应当选择检查来判断梗死的解剖区域、结构与原因，提供早期干预和再发预防的根据。    如果考虑运用动脉介入溶栓治疗，需要做脑动脉造影。如果早期的头颅CT不能明确诊断，而考虑是椎基动脉阻塞、静脉窦阻塞、硬膜下血肿或小血管疾病引起，需要做MRI。DWI和PWI可以更精确的显示脑损伤的区域和特点。这种技术可以指导采用何种治疗以及评价对治疗的反应 ［5，6］ 。在中风症状突然发生后的数小时内，血压往往会升高。但对严重的高血压病人治疗后动脉压的快速下降可能减少局部血流灌注而造成的伤害。2001年完成的国际多中心PROGRESS研究认为，与对照组比较，培哚普利与吲哚帕胺的降压治疗可以减少28%的中风危险，并且对高血压和非高血压病人的作用一样 ［7］ 。3 静脉溶栓疗法    有4个静脉t-PA治疗急性缺血性中风3期临床研究的结果已经公布 ［8～11］ 。FDA也根据美国国家神经疾病和中风研究所的rt-PA中风研究（the NINDS rt-PA Stroke Study）批准了rt-PA的临床治疗。在NINDS的研究中，有624例在症状突然发生3h内的缺血性中风病人用了rt-PA（0.9mg/kg体重，最大剂量为90mg）;有一半病人是在90min内用的。这个研究分为2个部分。在第一部分的研究中，主要是观察病人24h内神经缺损功能的提高，即在42分的NIHSS量表中提高4分或以上分值，或神经功能的完全康复。在第二部分的研究中，即关键的疗效试验，主要是通过运用神经功能完全或接近完全恢复的4个量表来观察对再发的全局优势率［8］ 。    对运用t-PA治疗的病人，31%～50%的病人在3个月内完全或接近完全康复，而对照组是20%～38%，并且其效果在1年内也是类似如此。t-PA疗法的主要危险是6.4%的病人会发生有症状的脑出血，而对照组是0.6%。然而，两组在3个月内的死亡率是类似的，t-PA组是17%，对照组是20%;1年内分别是24%与28% ［12］ 。开始时神经功能损害的严重程度、头颅CT上表现的脑水肿或巨块效应（mass effect）越高，发生有症状性脑出血的危险性就越大 ［13］。其他3个有关t-PA对急性缺血性中风的大型临床试验有，欧洲急性中风研究Ⅰ、Ⅱ（ECASSⅠ、ECASSⅡ）和急性缺血性中风Alteplase溶栓疗法（ATLANTIS研究），t-PA没有显示出比对照组在3个月内更好的神经功能改善情况 ［14～16］ 。ECASSⅠ由于t-PA的用量达到1.1mg/kg，比NINDS的用量要高，故其脑出血也比对照组明显要高（19.8%vs6.5%）。在ECASSⅡ和ATLANTIS试验中，共有1413个病人随机使用了t-PA（0.9mg/Kg）或安慰剂，有症状的脑出血发生率是8.0%与2.4%。t-PA组显示了较低的死亡率和生活依赖程度。    还有3个有关链激酶的临床研究，但都因为疗效差或死亡率高而中止。他们的剂量都是150万U，与治疗急性心肌梗死的剂量相同，并且都是在发病4～6h内运用。    总之，NINDS有关rt-PA的两个阶段性试验支持了t-PA的临床使用，但是在发病的3h之内，并符合治疗要求。其他一些研究的阴性结果可能比阳性结果更重要，因为他们说明了必须明确肯定阻塞的血凝块才可使用rt-PA。然而，由血管造影技术而检测到的血凝块只是一些大血管的阻塞，通常是心源性栓塞或大血管阻塞的中风。在NINDS的rt-PA研究中，不管是小血管阻塞性中风，还是心源性栓塞或大血管阻塞性中风，都取得了良好的效果。    rt-PA静脉溶栓技术:适应证:突发一侧肢体活动不利的急性缺血性中风，发病时间在3h内。禁忌证或不适用证:（1）昏迷或眼固定偏向一侧的严重阻塞患者;（2）症状轻微的中风患者;（3）前6周内有过中风的患者;（4）任何已经存在的神经功能缺损，mRS≥3;（5）伴有颅内出血、珠网膜下腔出血、动静脉畸形、动脉瘤、颅内肿瘤者;（6）收缩压>185mmHg，或舒张压>110mmHg;（7）脓毒性栓塞;（8）最近30天内有AMI;（9）凝血功能障碍者。    治疗方法:剂量0.9mg/kg（最大剂量90mg），10%总量静注，余下剂量静滴60min以上。4 动脉溶栓疗法    局部的动脉溶栓治疗就是将一根微导管放入动脉阻塞栓子的前或后，然后注入溶栓药物。目前世界上广泛使用的这种疗法是根据2个随机试验和大量的病例报道。过去，尿激酶是最常用的研究药物，而最近，t-PA和前尿激酶是主要的研究药物。大约40%的病人经过动脉溶栓治疗后动脉完全再通，大约35%的病人经过溶栓治疗后部分再通 ［17］ 。动脉溶栓的再通率要比静脉溶栓的再通率要高 ［18］ 。    两个大型研究中的较大的一个，即PROACTⅡ试验，适用病人是经过脑动脉造影确定的大脑中动脉或其分支起始段阻塞 ［3］ 。12323例病人经过筛选后，有474例病人做了动脉造影，最后180例病人入选;121例病人接受了局部前尿激酶动脉介入治疗和静脉低剂量肝素的治疗。67%的病人在2h后部分或完全恢复，但其脑出血的发生率为10%。    动脉介入溶栓技术:适应证:（1）急性突发持续性神经功能损害，表现为大脑中动脉阻塞;（2）发病时间在12h内;（3）CT排除脑出血或脑血管畸形;（4）脑血管造影时可见栓子是可溶的。排除病例:（1）病人只是小血管阻塞;（2）CT示有出血;（3）疑有肿瘤、感染的病人;（4）发病48h前用过抗凝治疗的病人;（5）有消化性溃疡者;（6）10天内有大手术者;（7）收缩压>220mmHg，或舒张压>110mmHg。治疗方法:通过DSA介入技术，介入导管将通过人体股动脉进入主动脉弓，然后进入阻塞侧的颈内动脉，进入到大脑中动脉，将尿激酶注入血栓。5 17项溶栓临床研究的主要结果    17项关于静脉或动脉溶栓治疗包括了5216个病人 ［1］ 。其中15项是双盲研究。这些研究检验了尿激酶、链激酶、rt-PA或重组前尿激酶。有2项研究是动脉介入治疗，其余都是静脉治疗。溶栓治疗的主要危险是症状性脑出血。6h内进行溶栓治疗可以明显减少病人的死亡率和生活依赖性。在中风发生3h内进行溶栓治疗的病人，可以取得更好的疗效。rt-PA静脉溶栓治疗研究显示比其他药物危险性更小和疗效更好。有一项研究是溶栓药物加阿司匹林，其结果显示比单独用溶栓药物的死亡率要高。6 结论    现在，对急性缺血性中风的病人，已经能够提供安全有效的治疗。对症状发生在3h内的病人，t-PA静脉溶栓治疗是安全的，并能改善症状。动脉重建技术可以使大脑中动脉的血流更完全地恢复，达到比静脉溶栓更好的疗效。如果在症状发生的6h内进行动脉溶栓治疗，可以取得更好的临床效果。 参考文献1 Wardlaw JM，del Zoppo G，Yamaguchi T.Thrombolysis for acute isˉchaemic stroke（Cochrane Review）.In:The Cochrane Library，Issue1，2002.2 Zivin JA.Factors determining the therapeutic window for stroke.Neuˉrology，1998，50:599-603.3 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokiˉ nase for acute ischemic stroke:the PROACT II study:a randomized controlled trial.JAMA，1999，282:2003-2011.4 Heiss WD，Thiel A，GrondM，et al.Which targets are relevant for therˉapy of acute ischemic stroke?Stroke，1999，30:1486-1489.5 Culebras A，Kase CS，Masdeu JC，et al.Practice guidelines for the use of imaging in transient ischemic attacks and acute stroke:a report of the Stroke Council，American Heart Association.Stroke，1997，28:1480-1497.6 von Kummer R，Allen KL，Holle R，et al.Acute stroke:usefulness of early CTfindings before thrombolytic therapy.Radiology，1997，205:327-333.7 Progress Collaborative Group.Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among6105individuals with previˉous stroke or transient ischaemic attack.Lancet，2001，358:1033-1041.8 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333:1581-1587.9 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Intravenous thrombolysis with reˉcombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.JAMA，1995，274:1017-1025.10 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alˉteplase in acute ischaemic stroke（ECASS II）.Lancet，1998，352:1245-1251.11 Clark WM，Wissman S，Albers GW，et al.Recombinant tissue-type plasminogenactivator（Alteplase）for ischemic stroke3to5hours after symptom onset.JAMA，1999，282:2019-2026.12 Kwiatkowski TG，Libman RB，Frankel M，et al.Effects of tissue plasminogenactivator for acute ischemic stroke at one year.N Engl J Med，1999，340:1781-1787.13 The NINDS t-PA Stroke Study Group.Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke.Stroke，1997，28:2109-2118.14.The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group.Thromˉbolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke.N Engl J Med，1996，335:145-150.15 Multicentre Acute Stroke Trial-Italy（MAST-I）Group.Ranˉdomised controlled trial of streptokinase，aspirin，and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke.Lancet，1995，346:1509-1514.16 Donnan GA，Davis SM，Chambers BR，et al.Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration:Australian Streptokinase（ASK）Trial Study Group.JAMA，1996，276:961-966.17 Suarez JI，Sunshine JL，Tarr R，et al.Predictors of clinical improveˉment，angiographic recanalization，and intracranial hemorrhage after intra-arterialthrombolysis for acute ischemic stroke.Stroke，1999，30:2094-2100.18 Mori E，Tabuchi M，Yoshida T，et al.Intracarotid urokinase with thromboembolic occlusion of the middle cerebral artery.Stroke，1988，19:802-812.      作者单位:210029江苏省中医院脑病中心