最伟大的天然有机化学家 ——Robert Burns Woodward

最伟大的天然有机化学家 ——Robert Burns Woodward

　　1917年4月10日Woodward生于美国马萨诸塞州波士顿，从小就对化学抱有浓厚的兴趣，据说他在12岁时就完成了《有机化学的实用方法》(LudwigGattermann’s Practical Methodsof Organic Chemistry)一书中所有的实验。小编在这里整理了Robert Burns Woodward相关资料，希望能帮助到您。

　　最伟大的天然有机化学家 ——Robert Burns Woodward

　　1 Woodward生平简介

　　1917年4月10日Woodward生于美国马萨诸塞州波士顿，从小就对化学抱有浓厚的兴趣，据说他在12岁时就完成了《有机化学的实用方法》(LudwigGattermann’s Practical Methodsof Organic Chemistry)一书中所有的实验。1933年Woodward就读于麻省理工学院(MassachusettsInstitute of Technology，MIT)，入学一年后，由于只专注于化学课程的学习，Woodward其他课程的成绩并不理想，因此一度面临退学。此时曾主持Woodward面试的JamesFlack Norris教授(1871—1940，认为他是个难得的化学天才，帮助其留在MIT完成了学业，并于1936年取得了学士学位。取得学士学位一年后的1937年，年仅20岁的Woodward又获得了博士学位，毕业论文是《麦角酸的研究》(Studieson lysergic acid)，导师是James Flack Norris教授与AveryAdrian Morton教授(1892—1987，在这期间Woodward还完成了雌激素酮(estrone，1，图3)的合成[1]。毕业后的Woodward于1937在伊利诺伊大学(University of Illinois)担任了一段时间博士研究员(instructorship)，同年夏天回到哈佛大学任Elmer Peter Kohler教授(1865—1938)的研究助理，一年后成为哈佛研究员协会(Harvard Societyof Fellows)初级会员。1941年1月Woodward成为哈佛大学化学系讲师，于1944年晋升为助理教授;1946年，29岁的Woodward升为副教授，并被聘为终身教授(tenured professor)，1950年升为正教授，终生在哈佛任教。Woodward从博士毕业到成为教授仅仅用了13年时间，这一晋升速度在美国学界并不多见。1963年Woodward兼任瑞士巴塞尔大学(University of Basel)伍德沃德研究所(The Woodward ResearchInstitute)所长[2]。1934年Woodward发表第一篇研究论文[3]，1979年去世时已发表论文196篇，1993年他的最后一篇署名论文发表[4]，至此总共发表论文数量达200篇。Woodward教授一生培养了400名博士生和博士后，在有机化学理论、紫外、红外光谱和旋光谱研究、生物合成、天然产物结构研究、天然产物全合成等多个领域都取得了举世瞩目的成就。

　　2 紫外、红外光谱和旋光谱研究

　　在20世纪40年代以前，现代波谱和质谱技术以及核磁共振能技术尚未发展起来，天然产物的结构鉴定还是件相当困难的事情，不仅工作量大，而且费时，既需要无比的耐心与细致，更离不开深厚的化学功底，即便如此，错误仍然难以避免。例如，1927年诺贝尔奖获得者HeinrichOtto Wieland(1877—1957)在发表获诺贝尔奖演讲时所给出的胆固醇(cholesterol)甾体母核结构也存在错误，至1929、1932年才被Otto Paul Hermann Diels(1876—1954)的脱氢反应和X光衍射更正[5-6而Woodward的首个重要贡献就是将各种光谱手段引入天然产物结构研究，这也是他进行化合物结构鉴定的一大特色[7]。

　　1940—1942年，Woodward先后发表多篇论文详细地描述了紫外光谱(ultraviolet spectroscopy，UV)和分子结构之间的关系，证实了研究有机化合物的结构时利用物理方法比化学方法更为有效，并由此于1945年引出了众所周知的“伍德沃德规则(Woodward rules)”，即著名的“酮规则(ketone rules)”，用来计算含有共轭双烯衍生物的发色基团(chromophores)紫外光图谱的最大吸收波长(absorption maximum，λmax)。利用这个规则，可以预算烷基或羰基取代的共轭二烯或三烯等的紫外吸收峰与化合物的关系，所得的结果与实验数据非常吻合，其准确度一般可达2～3nm误差之内[8-11]。同一时期，在哈佛大学的资深教授Louis Frederick Fieser(1899—1977)，曾因合成维生素K而成为1941年和1942年诺贝尔奖竞争者，也是著名天然药物化学家中西香尔教授(1925—)的导师。1959年Fieser教授用新的实验数据修正了伍德沃德的规则，形成了适合多烯化合物的Woodward-Fieser rules[12]。Woodward曾用该方法将3-acetoxy-6-keto-7-hydroxy-Δ4-chloestene(2，图5)的结构修正为3-acetoxy-Δ5-(6)-norcholestene-7-carboxylicinstead[13]

　　进入1950年，Woodward又意识到红外光谱的重要意义，并在红外光谱(infrared pectroscopy，IR)鉴定有机物结构方面做出了重要的奠基工作。在合成利血平时，他测试了30余张红外光谱用以监测反应进程，并首次将混合物进行红外光谱分析，纠正了当时许多化学家把红外光谱仅用于测定纯有机物的习惯，Woodward认为这不仅会限制红外光谱的使用范围，也会降低这一方法的检测效果。他号召化学家应将其运用于反应进行时混合物的测定，这不但可以获得产物的结构，还可以为反应的进行及机制研究提供重要的线索。Woodward这些开创性工作给波谱学应用带来了一场革命，也为日后质谱和核磁共振技术应用于化合物结构研究起到了重要的推动作用[14]。

　　20世纪50年代，旋光分散法(optical rotatory dispersion，ORD)开始广泛被应用于确定有机化合物的绝对构型(absolute configuration)。1952—1957年，美国州立韦恩大学(Wayne State University)从事甾体化合物研究的避孕药之父Carl Djerassi(翟若適，1923—2015，图6)教授收集了大量甾体化合物

　　的旋光数据。1958年Djerassi教授在哈佛一个讲座中遇到Woodward，以及William E.Moffitt教授(1925—1958)与他的学生AlbertMoscowitz(1929—1996)，他们开始一起研究旋光分散法的理论，总结出了八区律规则(octantrule)，并于1961年发表[15-16]。八区律规则的一个经典实例是用于环酮(cyclic ketones)的结构预测[17]：将3-甲基环己酮(3R or 3S-methylcyclohexanone)置于坐标系统中，羰基周围的空间被相互垂直的平面分为8个区域，其中羰基位于Z轴，与羰基相连的2个原子a、b处于YZ平面上(图7-a)。周围原子通过影响羰基(λmax=284 nm)π-p*跃迁(π-p* transition)，产生贡献不同的Cotton效应(Cotton effect)[18]，根据分析各个区域中原子的Cotton效应贡献，从而预测3-甲基环己酮的立体构型(图7-b)[19]。

　　3 有机化合物结构研究

　　1945—1964年，Woodward利用多种光谱方法完成了10余个化合物(图8)的结构鉴定，包括青霉素(penicillin，1945，4)[20]、马钱子碱(strychnine，士的宁，1947，5)[21-24]、棒曲霉素(patulin，展青霉素，1948，6)[25]、山道年酸[26](santonic acid，1948，7)、二茂铁(ferrocene，1952，8)、土霉素(terramycin，合霉素、地霉素，1952，9)[27]、cevine(1954，10，与Barton共同完成)、碳霉素(carbomycin，magnamycin，卡波霉素，1957，11)[28]、胶毒素(gliotoxin，1958，12)、玫瑰树碱(ellipticine，1959，13)、蜡梅碱(calycanthine，1960，14)、竹桃霉素(oleandomycin，1960，15)、链黑菌素(streptonigrin，1963，16)与河豚毒素[29](tetrodotoxin，1964，17)。

　　在这些天然产物中，对于青霉素[20]、马钱子碱[21]的结构鉴定结果还引发了Woodward与另一位化学大师——1947年诺贝尔奖获得者RobertRobinson教授(1886—1975，图9)间的学术争论。二战时期英美两国合作共同研究青霉素，Robinson关于青霉素的结构提出了噻唑啉-噁唑环结构(thiazolidine-oxazolone，19)假设，而Woodward则支持四元内酰胺结构(β-lactam，18)假设(图10)。后来牛津大学的女科学家Dorothy Hodgkin(1910—1994，图9)于1945年通过X光衍射确定了青霉素的结构，证明Woodward等提出四元环不饱和内酰胺结构设想是正确的[20]。

　　马钱子碱又名番木鳖碱，是1818年Pierre Joseph Pelletier和Joseph Bienaimé Caventou从热带植物番木鳖种子中分离得到的剧毒生物碱。1838年，Victor Regnaut定出其分子式是C21H22N2O2。马钱子碱的结构被Robinson称为结构鉴定的珠穆朗玛峰[30]，这也是他毕生研究的课题，Robinson教授一生共发表54篇关于马钱子碱化学结构的论文。1910—1932年Robinson和他的导师William Henry Perkin(1838—1907)发表了一系列文章，证明马钱子碱是一个吲哚衍生物;1932年Robinson又与德国化学家FriedrichHermann Leuchs(1879—1945)证明了环-III和环-IV;1945年VladimirPrelog(1906—1998)证明环-VI是一个六元环;1947年Woodward证明环-V是一个五元环，而不是Robinson所提出的结构(图11)[21-24]。1954年Woodward合成了马钱子碱[31-32]。

　　20世纪中期，土霉素的结构鉴定是学术界的一大难题。Woodward的同事、1969年诺贝尔奖获得者Derek Harold Richard Barton(1918—1998)曾评论道：“最天才的结构分析当属解决土霉素的结构问题，这个问题工业价值很大，引得众多杰出的化学家们纷纷投入这项工作中来。在研究过程中，许多实验虽然在操作上没有出现问题，但是却得不到正确的结果，这使得研究数据过于繁多，容易引起误导。据说Woodward在听取报告后，拿出一大张卡片将全部研究数据写在上面，静思良久后，便推导得出了土霉素的正确结构。这在当时是无人能及的。”通过这一实例，Woodward展现了深厚的化学理论功底、高超的思维能力与敏锐的科研直觉。

　　1951年，杜肯大学(Duquesne University)的Peter Ludwig Pauson(1925—2013)和他的学生TomKealy发现了1个金属有机化合物(图12)，并将成果发表在Nature杂志上[33]。1952年Woodward和在哈佛工作的英国化学家Geoffrey Wilkinson(1921—1996，图12)读到了这篇文章，并认为其中关于结构的分析结果不正确。Woodward与Wilkinson一道提出了二茂铁(图12)新颖的四方反棱柱(antiprismatic)结构[34]。二茂铁分子由有机分子和铁原子构成。二茂铁也引发了金属有机化学的研究热潮，这个事件被当作是金属有机化学的开端。Wilkinson也因为此项工作所取得的成绩而荣获1973年的诺贝尔化学奖。

　　4 天然产物全合成研究

　　20世纪40年代前，有机化学发展的主流还是天然产物的结构鉴定，天然产物的全合成还是一件非常让人望而生畏的工作，是Woodward开创了天然产物的全合成的先河。从现在的角度来看，他的一些合成工作似乎并不困难如奎宁，但是在20世纪40～60年代不对称合成尚未兴起，那时在合成过程中构建一个手性中心是很困难的。Woodward凭借构建刚性骨架，迫使分子采取一定的构型，以此来构建手性中心，先后合成了奎宁(quinine，1944，20)、可的松(cortisone，1951，21)、胆固醇(cholesterol，1951，22)、马钱子碱(strychnine，1954，5)[32-33]、秋水仙碱(colchicine，1953，23)[35]、麦角酸(lysergic acid，1956，24)[36]、利血平(reserpine，1956，25)、前列腺素(prostaglandinF2a，1973，26)[37]、红霉素(erythromycin，1981，27)、头孢菌素(cephalosporin，1966，28)[38]、维生素B12(vitamin B12，1973，29)等化合物。他将有机合成的技巧提高到一个前所未有的水平，因此被尊称为现代有机合成之父[39]。本文仅在Woodward全合成的众多天然产物(图13)中选取几个经典案例进行简要介绍。

　　失分最严重的实验简答题

　　1. 实验前应如何检查该装置的气密性?(以试管为例)

　　答：(1)微热法：塞紧橡皮塞，将导管末端伸入盛水的烧杯中，用手捂热(或用酒精灯微热)试管，烧杯中有气泡产生，冷却后，导管末端回升一段水柱，说明气密性良好。

　　(2)液差法：塞紧橡皮塞，用止水夹夹住导气管的橡皮管部分，从长颈漏斗中向试管中注水，使长颈漏斗中液面高于试管中液面，过一段时间，两液面差不变，说明气密性良好。

　　(若为分液漏斗，塞紧橡皮塞，用止水夹夹住导气管的橡皮管部分，向分液漏斗中加入一定量的水，打开活塞，若分液漏斗中液体滴下的速率逐渐减慢至不再滴下，说明气密性良好。)

　　2. 在进行沉淀反应的实验时，如何认定沉淀已经完全?

　　答：在上层清液中(或取少量上层清液置于小试管中)，滴加沉淀剂，若不再产生沉淀，说明沉淀完全。如粗盐提纯实验中判断BaCl2已过量的方法是：在上层清液中再继续滴加BaCl2溶液，若溶液未变浑浊，则表明BaCl2已过量。

　　3. 化学实验中，过滤后如何洗涤沉淀?怎样检验沉淀是否洗涤干净?(以BaCl2沉淀Na2SO4为例)

　　答：向过滤器中注入蒸馏水，使水面没过沉淀物，待水滤出后，再加水洗涤，重复操作2-3次。

　　取少量最后一次洗涤洗液，滴加AgNO3溶液，若无沉淀产生，说明已洗涤干净。

　　4. (1)用图1(图一)装置进行喷泉实验，上部烧瓶已充满干燥氨气，引发水上喷的操作是___________。该喷泉的原理是________________。

　　(2)如果只提供如图2的装置，请说明引发喷泉的方法。________。

　　答：

　　(1)打开止水夹，挤出胶头滴管中的水。氨气极易溶解于水，致使烧瓶内压强迅速减小。

　　(2)打开止水夹，用手(或热毛巾等)将烧瓶捂热，氨气受热膨胀，赶出玻璃导管内的空气，氨气与水接触，即发生喷泉。

　　5. 引发铝热反应的操作是什么?

　　答：加少量KClO3，插上镁条并将其点燃。

　　6. 常用的试纸有哪些?应如何使用?

　　答：(1)试纸种类：① 石蕊试纸(红、蓝色)：定性检验溶液的酸碱性;② pH试纸：定量(粗测)检验溶液的酸、碱性的强弱;③ 品红试纸：检验SO2等有漂白性的物质;④ 淀粉KI试纸：检验Cl2等有强氧化性的物质;⑤ 醋酸铅试纸：检验H2S气体或其溶液。

　　(2)使用方法：① 检验液体：取一小块试纸放在表面皿或玻璃片上，用蘸有待测液的玻璃棒(或胶头滴管)点在试纸中部，观察试纸颜色变化。② 检验气体：一般先用蒸馏水把试纸润湿，粘在玻璃棒的一端，并使其接近试管口，观察颜色变化。

　　(3)注意事项：① 试纸不可伸人溶液中也不能与管口接触。② 测溶液pH时，pH 试纸不能先润湿，因为这相当于将原来溶液稀释了。

　　7. 烧杯中使用倒置漏斗可防止液体倒吸原理是什么?

　　答：当气体被吸收时，液体上升到漏斗中，由于漏斗的容积较大，导致烧杯中液面下降，使漏斗口脱离液面，漏斗中的液体又流回烧杯内，从而防止了倒吸。

　　8. 只用一种试剂如何鉴别 AgNO3、KSCN、稀H2SO4、NaOH四种溶液?

　　答：四种溶液各取少量，分别滴加FeCl3溶液，其中有白色沉淀生成的原溶液是AgNO3溶液，溶液变为血红色的原溶液是KSCN，有红褐色沉淀生成的原溶液是NaOH溶液，无明显变化的是稀H2SO4。

　　9. 在如右图(图二)所示装置中，用NaOH溶液、铁屑、稀硫酸等试剂制备Fe(OH)2。

　　(1)在试管里Ⅰ加入的试剂是 。

　　(2)在试管里Ⅱ加入的试剂是 。

　　(3)为了制得白色Fe(OH)2沉淀,在试管Ⅰ和Ⅱ中加入试剂,打开止水夹,塞紧塞子后的实验步骤是 。

　　(4)这样生成的Fe(OH)2沉淀能较长时间保持白色，其理由是：。

　　答：(1)稀硫酸和铁屑(2)NaOH溶液(3)检验试管Ⅱ出口处排出的氢气的纯度，当排出的氢气纯净时，再夹紧止水夹(4)试管Ⅰ中反应生成的H2充满了试管Ⅰ和试管Ⅱ，且外界空气不容易进入。

　　10. 现在一个分液漏斗中，有水和苯的混合物，静置后，液体明显分为二层。请在滴管、试管、水、苯中选择器材和药品，用实验说明哪一层是水，哪一层是苯。

　　答：将分液漏斗中下层液体放入试管中少量，然后用滴管加入少量水(或苯)，若试管内液体分层，则分液漏斗下层液体为苯(或水)，若试管内液体不分层，则分液漏斗下层液体为水(或苯)。

　　11. 如何检查容量瓶是否漏液?

　　答：往瓶内加入一定量水，塞好瓶塞。用食指摁住瓶塞，另一只手托住瓶底，把瓶倒立过来，观察瓶塞周围是否有水漏出。如果不漏水，将瓶正立并将瓶塞旋转180°后塞紧，仍把瓶倒立过来，再检查是否漏水。

　　12. 在中和滴定实验操作的要点是什么?如何判断滴定终点?(以标准氢氧化钠溶液滴定未知浓度的盐酸为例，酚酞作指示剂)

　　答：左手控制活塞(玻璃珠)，右手摇动锥形瓶，眼睛注视锥形瓶内溶液颜色的变化，当滴入最后氢氧化钠溶液，溶液由无色变为浅红色，且半分钟内不恢复。

　　13. 滴有酚酞的氢氧化钠通入SO2后溶液褪色，试通过实验证明。

　　答：向褪色后的溶液中再滴过量的氢氧化钠溶液，若溶液还能变红，说明是SO2酸性所致，若溶液不再变红，说明是SO2的漂白性所致。

　　14. 焰色反应应如何操作?

　　答：将铂丝用盐酸洗过后放到无色火焰上灼烧至无色，再用铂丝蘸取样品，放到火焰上灼烧，观察火焰的颜色，(若是钾元素，则必须透过蓝色钴玻璃片观察)。

　　15. 如何进行结晶蒸发操作?

　　答：将溶液转移到蒸发皿中加热，并用玻璃棒搅拌，待有大量晶体出现时停止加热，利用余热蒸干剩余水分。

　　16. 下列实验设计和结论相符的是()

　　A. 将碘水倒入分液漏斗，加适量乙醇，振荡后静置，可将碘萃取到乙醇中

　　B. 某气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，该气体水溶液一定显碱性

　　C. 某无色溶液中加Ba(NO3)2溶液，再加入稀盐酸，沉淀不溶解，则原溶液中一定有SO42-

　　D. 在含FeCl2杂质的FeCl3溶液中通足量Cl2后，充分加热，除去过量的Cl2，即可得到较纯净的FeCl3溶液

　　答案：B

　　17. 下列有关实验的叙述，不正确的是___。

　　A. 用渗析法分离淀粉中混有的NaCl杂质

　　B. 配制银氨溶液时，将稀氨水慢慢滴加到硝酸银溶液中，产生沉淀后继续滴加到沉淀刚好溶解为止

　　C. 配制100g10%的硫酸铜溶液时，称取10g硫酸铜晶体溶解于90g水中

　　D. 鉴别溴乙烷：先加NaOH溶液，微热，冷却后再加AgNO3溶液

　　E. 将一定量CuSO4和NaOH溶液混合后加入甲醛溶液，加热至沸腾，产生黑色沉淀，原因可能是NaOH量太少

　　F. 进行中和热测定实验时，需测出反应前盐酸与NaOH溶液的各自温度及反应后溶液的最高温度

　　G. 用胶头滴管向试管滴液体时，滴管尖端与试管内壁一般不应接触

　　H. 配制FeCl3溶液时，向溶液中加入少量Fe和稀硫酸

　　I. 滴定用的锥形瓶和滴定管都要用所盛溶液润洗

　　J. 分液时，分液漏斗中下层液体从下口流出，上层液体从上口倒

　　K. 配制硫酸溶液时，可先在量筒内加入一定体积的水，再在搅拌下慢慢加入浓硫酸

　　答案：C D H I K

　　18.亚铁是血红蛋白的重要组成成分，起着向人体组织传送O2的作用，人如果缺铁就可能出现缺铁性贫血，但是摄入过量的铁也有害。下面是一种补铁药品说明书中的部分内容：该药品为无水碱式盐，含Fe2+ 34%～36% ，是薄衣片，……，与VC(维生素C)同服可增加本品吸收。

　　某同学设计实验对其中的铁成分进行了验证。请一起完成该实验：

　　第一步：查阅资料得知，双氧水可以氧化SCN- 生成N2、CO2和SO42-，也可以将Fe2+氧化成Fe3+。

　　第二步：向去掉糖衣、研磨好的药品中加稀盐酸，出现淡绿色浑浊液，说明有 离子存在(填离子符号);

　　第三步：往上述溶液中滴入几滴KSCN溶液，出现浅红色，说明溶液中有少量Fe3+离子存在。该离子存在的原因可能是(填序号)：

　　①药品中的铁本来就是以三价铁的形式存在;

　　②在制药过程中生成少量三价铁;

　　③本实验过程中有少量三价铁生成。

　　第四步：将第三步所得溶液分成2份，分别装在A、B两个试管中。

　　第五步：向A试管的溶液中加入少量稀硫酸，再慢慢滴入过量的H2O2溶液，溶液的红色先变深，之后红色逐渐褪去。红色变深的原因是(用离子方程式表示)：__;溶液红色又褪去的原因可能是：　　 ;请自选中学实验室中常用仪器、药品，设计实验证明你的推测：　　　 　 ;

　　第六步：向B试管的溶液中加入一片VC片，片刻后溶液红色也褪去，说明VC有 性;怎样理解药品说明中所述“与VC同服可增加本品吸收”这句话?。

　　答案：第二步：Fe2+ ; 第三步：②③第五步：2Fe2++H2O2+2H+ 2Fe3++2H2O

　　Fe3++3SCN- Fe(SCN)3(血红色)H2O2氧化SCN-，使平衡Fe3++3SCN- Fe(SCN)3左移，红色消失取一支试管，加入少量FeCl3溶液和几滴KSCN溶液，溶液变为红色，再加入适量H2O2振荡，产生气泡，红色褪去，说明是H2O2氧化了溶液的SCN-离子使溶液褪色.

天然有机化学家